(Kredit: National Institute of Health)

"Tanken att ökad glukosupptagning är ett metaboliskt kännetecken för cancerceller är djupt inbäddad i vårt tänkande. Det ligger till grund för hur vi diagnostiserar cancer och hanterar behandling i kliniken", säger Gary Patti. Ovan: HeLa celler i kultur. (Kredit: National Institute of Health)

Cancerceller definieras av deras förmåga till okontrollerad tillväxt, en cell blir snabbt två och två blir många.

"Det är en fascinerande process", säger Gary Patti, professor i kemi vid Washington University i St. Louis. "Tänk dig att skapa två exemplar av dig själv några dagar, i stället för att bara behålla den du har. Under de senaste 15- eller 20-åren har människor blivit väldigt intresserade av hur en cell gör det. "

I mer än 80 år har den övergripande tanken varit att cancerceller bränner sin explosiva tillväxt genom att suga upp glukos från blodet, genom att använda sin energi och atomer för att vrida ut dubbla uppsättningar av cellulära komponenter. En av anledningarna till att så mycket glukos tas upp är att göra lipiderna, eller fetterna, som samlas i cellmembran, de tunna slöjorna som skiljer innehållet i en cell från sin omgivning.

I 1970s och 80s visade forskare som arbetade med radioaktivt märkt glukos att nästan alla lipider inuti tumörceller gjordes av glukos tog cellerna upp från den extracellulära miljön, ett resultat som tydligen bekräftade "glukoshypotesen".

Glukoshypotesen

Hypotesen är meningsfull, men som många andra saker som är meningsfulla kan det inte vara rätt.

Samtidigt som hon bedriver annat arbete upptäckte Patti att proliferativa fibroblaster endast gör de flesta lipiderna från glukos om de odlas i standardcellkulturmedium, vilket är näringsrikt men lipidfattigt.

När forskare spikade odlingsmediet med lipider, höja koncentrationerna till de som är typiska för blod, föredrog cellerna att scavenge lipider från mediet istället för att syntetisera dem. Och under dessa förhållanden tog snabbt delande celler inte upp mer glukos än celler som inte skilde sig.

Effekten upptäcktes i kulturer av fibroblaster, som delar upp tills de berör varandra och sedan slutar, vilket ger forskare en chans att jämföra metabolismen av proliferativa och vilande celler.

Men fascinerad av "lipid effekten", forskare kollade på det i två cancercellinjer, de berömda HeLa-cellerna och en lungcancercellinje H460. Dessa cellinjer svarade mindre starkt men likartade lipidkoncentrationer.

Det häpnadsväckande resultatet, rapporterat i tidningen Cellkemisk biologi, ifrågasätter aspekter av cancerforskning och behandling grundad på glukoshypotesen.

"Det har bara varit möjligt att tänka på glukosmetabolism på systemnivå de senaste åren, säger Patti, med hänvisning till den nya ämnesomsättningen för metabolomics. "Före det existerade inte tekniken för att följa glukos genom alla möjliga metaboliska vägar.

"Tanken att ökad glukosupptagning är ett metaboliskt kännetecken för cancerceller är djupt inbäddad i vårt tänkande. Det är grunden för hur vi diagnostiserar cancer och hanterar behandling i kliniken. "

I diagnostiska FDG-PET-skanningar injiceras patienter med en liten mängd glukosanalog som innehåller en radioaktiv atom och skannas sedan för att skapa bilder av glukosupptagning av olika organ. Ljusa fläckar på dessa bilder indikerar potentiell cancer.

Flyger under radarn

"Vår studie väcker frågor om känsligheten för dessa skanningar", säger Patti. "Kanske kan cancerceller leva av fetter som flyter i blodet snarare än att göra dem alla av glukos, särskilt när det gäller överviktiga eller diabetespatienter vars blodfettkoncentrationer kan vara högre än normalt."

Kan detta låta cancerceller flyga under radarn, vilket leder till falska negativa effekter?

På grund av glukoshypotesen har forskare satsat mycket på att utveckla cancerterapier som hämmar glukosmetabolism eller lipidsyntes. Men om antagandet är fel, skulle blockerar glukosmetabolism långsam celltillväxt? Skulle inte cellerna justera lipider från omgivningen?

För att testa denna möjlighet försökte forskarna dosera sina cellinjer med 2DG, en glukosmolekyl med en väteatom substituerad för en hydroxyl (OH-) grupp som fastnar i vägen som bryter ner glukos. De fann att om de spikade kulturerna med lipider så var 2DG mycket mindre effektivt för att sakta tillväxten av cancerceller.

"Denna upptäckt utmanar resonemanget bakom en strategi för att döda cancerceller", säger Patti. 2DG är nu i kliniska prövningar.

Om resultaten tyder på att cancerceller inte kan reagera som hoppas på läkemedel som blockerar glukosupptagningen, föreslår det också att blockering av lipidupptaget kan vara effektivt.

Forskarna testade denna idé genom att dosera sina kulturer med ett läkemedel som heter SSO som binder irreversibelt till en lipidtransportör i cellmembranet, vilket hämmar lipidupptagningen. När de gjorde det var alla tre celllinjerna långsammare att växa och dela.

"Kanske borde vi tänka mer om att hämma lipidupptaget", säger Patti. "Den sista punkten - och jag tror att de flesta accepterar detta - är att cellkulturer är mycket artificiella system som ofta ger vilseledande resultat. Huruvida cellkultursfynd översätter till djurmodeller eller patienter är verkligen tvivelaktigt; det är svårt att lägga mycket förtroende för dem.

"I det här fallet har standardcellkulturmediet som alla använder så låga lipidkoncentrationer att det verkligen splittrar vad cellerna i kultur gör. Trots att vi alla gör samma cellodling på samma sätt är det farligt att anta att resultaten gäller kliniken. "

Källa: Washington University i St. Louis

Relaterade Bok:

at InnerSelf Market och Amazon