För drygt 20 år sedan hänvisades människor från tre generationer av en amerikansk familj till National Institutes of Health (NIH) i Washington DC med en okänd sjukdom.
De var tio till 82 år gamla och hade symtom inklusive månatliga episoder av oförklarliga höga feber (upp till 41 ℃), varar två till sju dagar.
De hade också smärtsamma svullna lymfkörtlar, förstorad mjältar och lever, buksmärta, munsår, ledvärk och lapptäcke av andra symtom.
Symtomen, som de hade haft sedan kort efter födseln, verkade som en inflammatorisk reaktion. Läkarna kunde dock inte spåra episoderna till en infektion.
Få det senaste via e-post
Vi vet nu att dessa symtom är typiska för autoinflammatoriska sjukdomar - sällsynta tillstånd med till synes orubblerade episoder av feber och inflammation.
Eftersom de inflammatoriska episoderna förekommer regelbundet är sjukdomen också kända som "periodiska febersyndrom”. Förutom att det är smärtsamt och försvagande kan vissa av tillstånden skada vitala organ, såsom hjärta och lungor.
Vad orsakar autoinflammatorisk sjukdom?
Autoinflammatoriska sjukdomar är orsakad av onormal aktivering av medfött immunsystem, kroppens första linjeförsvar mot invaderande patogener.
Det medfödda immunförsvaret är ett hårt kabelansvar som snabbt kan mobiliseras för att bekämpa utländska inkräktare. Bland dess många roller är släppet av cytokiner.
Dessa är immunbudbärare som är kritiska för att varna och rekrytera andra celler till kampen, öka blodcirkulationen och inducera feber. Mer om cytokiner senare.
Men vid autoinflammatoriska sjukdomar orsakar invaderande mikrober inte feber och inflammation. Istället leder genetiska förändringar (mutationer) till att det medfödda immunsystemet aktiveras av vad som verkar vara ingen anledning, vilket orsakar okontrollerad inflammation.
Autoinflammatoriska sjukdomar börjar vanligtvis i barndomen, ofta från födseln, och är livslånga tillstånd. De genetiska mutationerna kan överföras från föräldrar till sina barn, vilket kan leda till flera fall av sjukdom i en utökad familj.
Autoinflammatoriska sjukdomar skiljer sig från autoimmuna sjukdomar, t.ex. multipel skleros, som orsakas av defekter i det adaptiva immunsystemet, en annan arm av immunsvaret.
Det finns ett antal olika autoinflammatoriska sjukdomar, ofta orsakade av olika genetiska mutationer.
Hur behandlar vi autoinflammatorisk sjukdom?
Autoinflammatoriska sjukdomar kan inte botas, och behandlingen är vanligtvis för att lindra symtomen under en attack. Patienterna behandlas ofta med höga doser av kortikosteroider, en bred borstmetod för att undertrycka immunsystemet.
Autoinflammatoriska sjukdomar är också mycket sällsynt, som tidigare har gjort det svårt att utveckla specifika behandlingar.
Eftersom autoinflammatoriska sjukdomar vanligtvis är förknippade med överskottsproduktion av cytokiner, behandlas de ibland med så kallade biologiska ämnen - antikroppar som mopar upp dessa överskott av cytokiner.
Dessa är vanligtvis antikroppar mot cytokinerna tumörnekrosfaktor (TNF) eller interleukin-1.
Men biologik är dyra och kan ha signifikant bieffekter.
Utan att veta orsaken till en inflammatorisk sjukdom är behandling en prövnings- och felprocess; ett läkemedel som fungerar för en person kanske inte fungerar för en annan.
Antikroppar mot molekylen TNF (ovan) kan användas för att behandla överskott av inflammation. från www.shutterstock.com/StudioMolekuul
Kan genetisk testning hjälpa?
Upptäckten av mutationer i gener som orsakar autoinflammatoriska sjukdomar har lett till utvecklingen av genetiska test för att hjälpa diagnosen.
Vissa personer med autoinflammatorisk sjukdom har emellertid inte någon förändring i någon av de kända sjukdomar som orsakar sjukdomen.
Så våra forskare har etablerat Australiens autoinflammatoriska sjukdomsregister för att hjälpa till att identifiera andra genetiska orsaker till autoinflammatoriska sjukdomar.
Hur vi fick reda på om den underliggande mekanismen
Medan NIH-forskarna letade efter en orsak till den amerikanska familjens sjukdom, spelade en annan del av historien ut i Australien.
Vi tittade på rollen som master cytokin TNF, som kontrollerar många aspekter av kroppens inflammatoriska respons, och dess partner RIPK1.
Vanligtvis har kroppen många kontroller och balanser för att se till att dessa molekyler kontrolleras tätt.
Men vi arbetade med Amerikanska forskare som hittade en kritisk mutation i genen som kodar för RIPK1. Vi fann att denna mutation, vilket ledde till förändringar i bara en aminosyra, var tillräckligt för att överföra sin partner TNF till en elitemordare.
Det är detta som utlöste den okontrollerade inflammation bakom den amerikanska familjens sjukdom.
Vårt team namngav detta villkor CRIA-syndrom (klyvningsresistent RIPK1-inducerat autoinflammatoriskt syndrom).
Så vad betyder detta?
Att förstå den molekylära mekanismen genom vilken CRIA-syndrom orsakar inflammation ger oss en möjlighet att komma till roten till problemet och erbjuda ett alternativ till befintliga behandlingar.
För denna amerikanska familj kan behandling med ett medel som hämmar den felaktiga RIPK1 vara ett skräddarsytt alternativ.
Slutligen bekräftar upptäckten av CRIA-syndrom nu att RIPK1 kan spela en viktig roll för att reglera inflammation hos människor. Så det kan också spela en roll vid mycket vanligare mänskliga sjukdomar, såsom kolit (koloninflammation), reumatoid artrit och hudskador psoriasis.
Om författaren
John Silke, Leader, Infektion, Inflammation och immunitet tema, Walter och Eliza Hall Institute och Najoua Lalaoui, postdoktor, forskningsavdelningen, Walter och Eliza Hall Institute
Denna artikel publiceras från Avlyssningen under en Creative Commons licens. Läs ursprungliga artikeln.
books_health
