Med hjälp av kryo-elektrontomografi har forskare upptäckt molekylära mekanismer som ligger bakom mutationer i ögat som leder till blindhet.

Forskningen avslöjar, på molekylär nivå, viktiga strukturella bestämningsfaktorer för ögats högspecialiserade rod yttre segment (ROS) membranarkitektur, som är avgörande för synen.

Studien ger en förståelse för de mekanismer som ligger bakom patologierna hos vissa genmutationer. Dessa mutationer, som finns i gener som kodar för de viktigaste strukturella proteinerna i ROS-membranet, har visat sig leda till blindhet.

"Våra fynd tyder på att dessa genmutationer kan hämma eller helt förhindra diskmorfogenes, vilket i sin tur skulle störa den strukturella integriteten hos ROS, äventyra näthinnans livskraft och i slutändan leda till blindhet", säger Krzysztof Palczewski, professor i oftalmologi vid University of California, Irvine School of Medicine och motsvarande författare till studien i Elife.

Viabilitet av näthinnan

"Denna studie ger oss insikter i hur lönsamheten av näthinnan äventyras av sjukdomar, som retinitis pigmentosa och Stargardts sjukdom, som påverkar strukturella proteiner inklusive periferin av ABCA4. Med dessa data kan vi nu inrikta oss på nya terapeutiska metoder som syftar till att behandla eller potentiellt bota blindhet."

Den välordnade ultrastrukturen av ROS beskrevs för mer än fem år sedan, men dess organisation på molekylär nivå förblev dåligt förstådd, tills nu. Med hjälp av kryoelektrontomografi (cryo-ET) och en ny provberedningsmetod kunde forskarna få molekylärupplösningsbilder av ROS.

"Cryo-ET gjorde det möjligt för oss att avbilda rimskivstrukturer och att kvantitativt bedöma kopplingarna mellan skivor som avslöjar det molekylära landskapet i ROS, inklusive kopplingar mellan ROS-skivmembran", förklarade Palczewski.

"Med denna information kan vi ta itu med öppna frågor angående stackning av täta skivor och den höga membrankrökningen vid skivfälgar, som är specialiserade och väsentliga strukturella egenskaper hos ROS."

Pågående forskning, inklusive studier som involverar människor, är nödvändig för att testa dessa nya rön. Men preliminära indikationer är att nya terapeutiska tillvägagångssätt med största sannolikhet kommer att involvera genredigering teknik, snarare än genförstärkning eller farmakologiska ingrepp.

Ytterligare forskare från UC Irvine och Max-Planck Institute of Biochemistry bidrog till arbetet.

Stöd till forskningen kom från CIFAR-programmet Molecular Architecture of Life, National Institutes of Health och organisationen Research to Prevent Blindness.

källa: UC Irvine