Forskare har visat att personifierade cancervacciner tillverkade med DNA kan programmera immunsystemet för att attackera maligna tumörer, inklusive bröst- och bukspottskörtelcancer.

Forskarna genomförde studien på möss med bröstcancer och en patient med senstegspankreascancer.

COVID-19-vaccinerna - designade med hjälp av bitar av genetisk information som grundar vårt immunsystem för att känna igen och bekämpa virusinfektioner - har blivit livräddare i den globala kampen för att stoppa pandemin.

Nu har den nya forskningen visat att en liknande vaccinmetod kan användas för att skapa personliga vacciner som programmerar immunsystemet att attackera maligna tumörerinklusive bröst- och bukspottskörtelcancer.

De skräddarsydda vaccinerna är utformade för att rikta sig mot muterade proteiner som kallas neoantigener som är unika för en patients tumörer. Till skillnad från COVID-19-vaccinerna från Moderna och Pfizer / BioNTech som är beroende av genetiskt material som kallas mRNA, tillverkas de personliga cancervaccinerna med DNA.

"Vi tog ett litet vävnadsprov från en tumör hos en 25-årig manlig patient med senstegs bukspottskörtelcancer och använde det för att utveckla ett personligt vaccin baserat på den unika genetiska informationen i den tumören", säger William Gillanders, professor i kirurgi vid Washington University School of Medicine i St. Louis och seniorförfattare av tidningen Genommedicin.

"Vi tror att detta är den första rapporten om användningen av ett neoantigen-DNA-vaccin hos en människa, och vår övervakning bekräftar att vaccinet lyckades framkalla ett immunsvar som riktade sig mot specifika neoantigener i patientens tumör", säger Gillanders.

Studien undersöker hur tekniker som används för att skapa personliga cancervacciner kan förbättras för att hjälpa kroppen att släppa loss ett mer effektivt, långvarigt, tumörbekämpande immunsvar.

Resultaten visar också att ett personligt DNA-vaccin i kombination med andra immunterapier kan generera ett robust immunsvar som kan krympa bröstcancer hos möss. Medan DNA-vaccinet inte krymper tumörer hos bukspottkörtelcancerpatienten, producerade det ett mätbart immunsvar som riktade sig mot tumören.

Gillanders, som behandlar bröstcancerpatienter vid Siteman Cancer Center vid Barnes-Jewish Hospital och Washington University School of Medicine, säger att DNA-vaccinplattformar erbjuder några viktiga fördelar jämfört med andra personliga vaccinplattformar nu i tidiga kliniska prövningar, till exempel de som förlitar sig på mRNA, dendritisk celler och syntetiska peptider.

Eftersom neoantigen-DNA-vaccinet fokuserar immunsvaret på neoantigener som endast finns i tumörceller sänker det risken för farliga biverkningar, såsom skador på normala friska vävnader eller utlösning av en intolerans eller dålig reaktion på vaccinet.

"DNA-vacciner är relativt enkla och kostnadseffektiva att tillverka jämfört med andra neoantigenvaccinplattformar som de som använder dendritiska celler eller mRNA, till exempel, vilket gör DNA-vaccinplattformen attraktiv för neoantigenvacciner", säger Gillanders. ”DNA-vaccinplattformen kan också lätt konstrueras för att inkludera flera nyantigener. Ytterligare immunmodulatorer kan också integreras i vaccinet för att öka immunsvaret. ”

Liksom andra personaliserade vacciner som nu utvecklas riktar sig DNA-vaccinplattformen mot neoantigener, onormala proteinfragment som skapas när cancercancer tumörceller muterar och växer. Eftersom varje cancer genererar unika mutationer är varje DNA-vaccin också unikt och optimerat för att samtidigt rikta in sig på flera neoantigener.

Varje neoantigen som ingår i vaccinet lyfter en röd flagga för immunsystemet och skickar en armé av specialiserade immunceller som kallas T-celler för att söka och förstöra tumören.

Medan processen verkar enkel i teorin, är djävulen i detaljerna, och dessa detaljer ligger inom de komplexa inre funktionerna i hur celler bearbetar och presenterar nyantigenerna för immunsystemet.

För att vaccinet ska lyckas måste neoantigenerna presenteras för celler i ett exakt format som maximerar oddsen för att utlösa en komplex, steg-för-steg-kaskad av naturliga immunsvar. Eventuella felsteg kan leda till ett försvagat eller till och med misslyckat immunsvar.

Som den nya studien dokumenterar kan neoantigen-DNA-vaccinet optimeras för att förbättra presentationsprocessen. Små skillnader i längden på en epitop (den del av antigenet som känns igen av immunsystemet), avståndet och aminosyrasekvensen kan leda till viktiga förändringar i hur neoantigener presenteras för immunsystemet. Även då hittar cancer ofta sätt att undvika framgångsrika attacker.

I den här studien gick Gillanders och hans team ut för att ta itu med dessa utmaningar med hjälp av det senaste inom nästa generations gensekvenseringsverktyg, nya prediktiva modelleringstekniker och bioinformatikbaserade beräkningsalgoritmer - alla utformade för att finjustera vaccinationsskapandet.

Resultaten antyder att längre epitopfragment är mer effektiva för att utlösa ett längre bestående immunsvar som inkluderar både CD8- och CD4-T-celler; att en mutantmarkör som märker nyantigener och är klonad till slutet av en epitopsträng kan avsevärt öka dess igenkänning av immunsystemet; och att även de mest väl presenterade epitoperna sällan lyckas med att krympa tumörer såvida de inte åtföljs av ett ytterligare immunterapiverktyg, såsom anti-PD-L1-kontrollpunktsblockad.

”Även om den ursprungliga kliniska erfarenheten är lovande, finns det mer arbete att göra för att förfina vaccinerna och utvärdera deras effektivitet i djurmodeller och kliniska prövningar. Men detta är ett viktigt första steg och pekar oss i rätt riktning, säger Gillanders.

Om författarna

Stöd för arbetet kom från Susan G. Komen för Cure; Alvin J. Siteman Cancer Center; National Institute of Health (NIH); National Cancer Institute; och stiftelsen för Barnes-Jewish Hospital. - ursprungliga studien

books_health