Forskare har avbrutit en nervväg som är ansvarig för opiatassocierade minnen hos möss.
Deras framgång i att förhindra återfall hos gnagare kan en dag leda till en bestående behandling av opioidberoende hos människor.
Forskning kring beroende antar ofta att belöning är den främsta motivationen för droganvändning och återfall. Men medan jagar efter en "hög" kan leda till läkemedelsanvändning, är det ofta de akuta symtomen på tillbakadragande - som kan inkludera illamående, kräkningar, smärta och kramper - som leder till återvändande till läkemedel för lättnad.
"Den svåraste delen av att behandla missbruk är att förhindra återfall, särskilt för opioider," säger Xiaoke Chen, docent i biologi vid Stanford University. Opioids abstinenssymtom är allvarliga och återfall hos användare är vanligt.
”För att förhindra återfall måste vi verkligen ta itu med tillbakadragandet,” säger han.
Både belöningen av läkemedlet "hög" och lindring av irriterande abstinenssymtom kan tjäna som kraftfulla minnesförslag som utlöser läkemedelsbegär och leder till återfall. Som ett resultat säger Chen att hans laboratorium behandlar narkotikamissbruk som ett minnesproblem.
Den nya forskningen visas i Neuron.
Beroende, möss och minne
Mössen i studien introducerades i en tvåsidig kammare, differentierade med taktila och visuella signaler. På ena sidan fick de en läkemedelsfri saltlösning; å andra sidan en liten dos morfin. Under fyra dagar genomgick mössen "träning" och associerade kammarens båda sidor med antingen salt eller morfin.
När deras minne testades den femte dagen hade djuren förvånansvärt utvecklat en tvångsmässig preferens för kammaren med morfin.
Chens laboratorium spårade tidigare djurens lärande och minne till en nyckelnod i hjärnan, känd som paraventrikulär thalamus (PVT), som ansluter till flera hjärnregioner involverade i drogberoende. Genom att använda optogenetik, en lättbaserad teknik utvecklad av Karl Deisseroth, professor i bioingenjör och psykiatri och beteendevetenskap, kunde teamet exakt kontrollera aktiviteten i olika vägar på olika punkter i läkemedelsupplevelsen.
När mössen hade blivit morfinberoende, stängs av eller tystade PVT-väg tidigare visat sig vara viktigt för tillbakadragande avskaffade deras preferens för den läkemedelsassocierade kammaren. När mössen testades en dag senare utan tystnad - så att tillbakadragningsvägen kunde fungera igen och teoretiskt återaktivera minnet var det förvånansvärt fortfarande ingen preferens för den läkemedelsassocierade kammaren.
"Våra uppgifter tyder på att miljömässiga signaler inte kommer att fungera för att återaktivera detta minne efter att ha tystnat denna PVT-väg." Även när morfin återinfördes till mössen, gick djuren fortfarande inte företrädesvis till den morfinparade kammaren, och detta gällde även två veckor senare. Det är som om djuren helt har glömt effekterna - både bra och dåliga - av läkemedlet.
"Vi har inte testat en senare tidpunkt än två veckor," säger Chen. "Men vi tror att det är mycket troligt att minnet bara är borta."
Forskarna kallar denna tystnad av PVT-vägen ”radering” eftersom det läkemedelsassocierade minnet effektivt raderas från hjärnan. De tror att två viktiga komponenter för att uppnå minnesradering är plats och tidsram. Manipulering av vägen måste göras medan djuret befinner sig i den minnesassocierade miljön, som i detta fall är den läkemedelsassocierade kammaren, och när djuret är i tillbakadragande.
"Minnet måste först återaktiveras för att ge en möjlighet till exakt minnehantering," säger Chen. ”Du vill inte radera hela minnet; du vill bara radera den del som är associerad med läkemedlet. "
När det har återaktiverats finns det ett fönster med möjligheter att uppdatera det läkemedelsassocierade minnet. Precis som tidigare dagar kan uppleva erfarenheter, kan forskare stärka och förstärka minnet genom att tillhandahålla läkemedlet eller försvaga det genom att ändra föreningen; detta är grunden för en befintlig beroende-behandling som kallas utrotningsträning.
Arbetet i Chens laboratorium antyder möjligheten till ett tredje alternativ: radera minnet helt genom att tystna PVT-vägen.
Nya behandlingar?
Optogenetics är ett forskningsverktyg som är användbart för att illustrera rollen för tillbakadragande tillstånd och dess bidrag till upprätthållandet av läkemedelsassocierat minne, men det är varken praktiskt eller bekvämt för behandling av narkotikamissbruk hos människor.
Enligt Chen kan effekterna av optogenetik efterliknas genom djup hjärnstimulering av samma PVT-väg med elektroder, även om han säger att dessa behandlingsformer fortfarande är långt borta. Djup hjärnstimulering har använts för att effektivt behandla skakningar hos Parkinsons patienter och har använts i kliniska studier för att behandla depression.
"Läkemedel som stimulans kan driva ett mycket robust beteende," säger Chen. "Jag vill förstå den mekanism som ligger bakom det beteendet och hoppas att denna kunskap kan hjälpa till att ta itu med den förödande opioidepidemin i USA."
Ytterligare koutorer kommer från Stanford och Shenzhen Key Laboratory of Drug Addiction bidrog till arbetet.
Finansiering för forskningen kom från Whitehall Foundation, Firmenich Next Generation Fund, Terman Fellowship, Wu Tsai Neurosciences Institute: s NeuroChoice-initiativ, National Institute of Health, National Institute on Drug Abuse, the Brain and Behavio Research Foundation, Shenzhen regeringen bidrag, ett forskningsbidrag från Guangdong-laboratoriet, National Natural Science Foundation of China, Guangdong Provincial Key Laboratory of Brain Connectome and Behaviour, och det kinesiska vetenskapsakademiets internationella partnerskapsprogram.
Relaterade böcker:
Kroppen håller poängen: Hjärnans själ och kropp i läkningen av trauma
av Bessel van der Kolk
Den här boken utforskar sambanden mellan trauma och fysisk och mental hälsa, och erbjuder insikter och strategier för läkning och återhämtning.
Klicka för mer info eller för att beställa
Breath: The New Science of a Lost Art
av James Nestor
Den här boken utforskar vetenskapen och praktiken av andning, och erbjuder insikter och tekniker för att förbättra fysisk och mental hälsa.
Klicka för mer info eller för att beställa
Växtparadoxen: de dolda farorna i "hälsosam" mat som orsakar sjukdomar och viktökning
av Steven R. Gundry
Den här boken utforskar kopplingarna mellan kost, hälsa och sjukdomar, och erbjuder insikter och strategier för att förbättra övergripande hälsa och välbefinnande.
Klicka för mer info eller för att beställa
Immunitetskoden: Det nya paradigmet för verklig hälsa och radikal anti-aging
av Joel Greene
Den här boken erbjuder ett nytt perspektiv på hälsa och immunitet, som bygger på principer för epigenetik och erbjuder insikter och strategier för att optimera hälsa och åldrande.
Klicka för mer info eller för att beställa
Den kompletta guiden till fasta: läka din kropp genom intermittent, varannan dag och förlängd fasta
av Dr Jason Fung och Jimmy Moore
Den här boken utforskar vetenskapen och praktiken av fasta och erbjuder insikter och strategier för att förbättra övergripande hälsa och välbefinnande.
