CC By  Public Domain, Wikimedia. Elaine och Arthur Shapiro / Wikimedia Commons 

Platons botemedel mot huvudvärk involverad:

ett visst blad, men det fanns en charm att följa med botemedlet; och om man uttryckte charmen vid tillämpningstidpunkten, gjorde botemedlet en helt bra; men utan charmen fanns det ingen effekt i bladet.

Vi skulle nu kalla Platons ”charm” en placebo. Placebo har funnits i tusentals år och är de mest studerade behandlingarna i medicinens historia. Varje gång din läkare säger att läkemedlet du tar har visat sig fungera, menar de att det har varit visade sig fungera bättre än placebo. Varje skatte- eller försäkringsdollar som går mot en behandling som "bevisas" att fungera har visat sig fungera eftersom den är (förmodas vara) bättre än placebo.

Trots deras betydelse får läkare inte använda placebo för att hjälpa patienter (åtminstone officiellt), och det diskuteras om vi fortfarande behöver dem i kliniska prövningar. Ändå har vetenskapen om placebo utvecklats till den punkt där våra åsikter borde - men inte har - förändrat vår fördom mot placebo i praktiken och placebokontrollernas privilegierade ställning i kliniska prövningar.

I denna visselpipa-rundtur i placebos historia kommer jag att visa vilka framsteg som gjorts och föreslå var kunskap om placebo kan gå inom en snar framtid.

Från tilltalande böner till behagliga behandlingar

Ordet ”placebo”, som det används i medicin, introducerades i Saint Jerome's fjärde århundradets översättning av Bibeln till latin. Vers 9 i Psalm 114 blev: placebo Domino i regione vivorum. "Placebo" betyder "Jag vill", och versen var då: "Jag kommer att behaga Herren i de levandes land."

Historiker är angelägna om att påpeka att hans översättning inte är helt korrekt. Den hebreiska translitterationen är iset'halekh liphnay Adonai b'artzot hakhayim, vilket betyder: "Jag kommer att vandra inför Herren i de levandes land." Jag tror att historiker bryr sig inte så mycket om: varför skulle Herren vilja gå med någon som inte trivdes? Fortfarande argument om vilka placebo "Verkligen" fortsätter.

Vid den tiden, och till och med idag, gav sorgfamiljen en fest för dem som deltog i begravningen. På grund av den fria festen, avlägsna släktingar, och - detta är den viktiga punkten - personer som låtsades vara släktingar deltog i begravningen och sjöng ”placebo”, bara för att få maten. Denna vilseledande praxis ledde Chaucer att skriva, ”Smickrar är djävulens kapellaner, som alltid sjunger placebo.”

Chaucer namngav också en av karaktärerna i The Merchant's Tale, Placebo. Historiens huvudperson är Januarie. Januarie var en rik gammal riddare som önskade fritidssex med en yngre kvinna som heter May. För att legitimera hans önskan överväger han att gifta sig med henne. Innan han fattar sitt beslut konsulterar han sina två vänner Placebo och Justinius.

Placebo är angelägen om att vinna favör hos riddaren och godkänner Januaries planer att gifta sig i maj. Justinius är mer försiktig och citerar Seneca och Cato, som predikade dygd och försiktighet när de valde en fru.

Efter att ha lyssnat på dem båda berättar Januarie för Justinius att han inte gick med Seneca: han gifter sig med maj. Temat för bedrägeri uppstår också här, för Januarie är blind och inte fångar May fusk på honom.

På 18-talet flyttade termen ”placebo” in i det medicinska området när det användes för att beskriva en läkare. I sin bok från 1763 beskriver Dr Pierce ett besök hos sin vän, en dam som var sjuk i sängen. Han hittar ”Dr. Placebo ”sitter vid hennes säng.

Dr Placebo hade imponerande långt lockigt hår, han var på modet och han beredde noggrant sin medicin vid patientens säng. När doktor Pierce frågar sin vän hur det går med henne svarar hon: "Ren och väl, min gamla vän doktorn har bara behandlat mig med några av hans goda droppar." Pierce verkar antyda att någon positiv effekt som Dr Placebo hade berodde på hans stora sängsätt, snarare än det faktiska innehållet i dropparna.

Så småningom började ordet ”placebo” användas för att beskriva behandlingar. Den skotska förlossningsläkaren William Smellie (1752) är den första jag känner till vem använder termen ”placebo” för att beskriva en medicinsk behandling. Han skrev: ”det kommer att vara bekvämt att förskriva någon oskyldig Placemus, så att hon kan ta mellan varandra, för att lura tiden och behaga sin fantasi”. ("Placemus" är en annan form av ordet "placebo".)

Placebo i kliniska prövningar

Placebo användes först i kliniska prövningar på 18-talet för att avfärda så kallade kvackkurer. Vilket är paradoxalt eftersom de så kallade "non-quack" -kurerna vid den tiden inkluderade blodsläppning och utfodring av osmält material från tarmarna till en orientalisk get. Dessa ansågs vara så effektiva att inga försök behövdes.

Det tidigaste exemplet jag känner till var en placebokontroll användes är i en prövning av ”Perkins-traktorer”. I slutet av 18-talet utvecklade en amerikansk läkare vid namn Elisha Perkins två metallstänger som han hävdade ledde vad han kallade patogen ”elektrisk” vätska bort från kroppen.

Han fick det första medicinska patentet som utfärdades enligt Förenta staternas konstitution för sin apparat 1796. Traktorerna var mycket populära och till och med George Washington sägs ha köpt en uppsättning.

De nådde Storbritannien 1799 och blev populära i Bath, som redan var ett knutpunkt för helande på grund av dess naturligt mineralvatten och tillhörande spa, som har använts sedan romartiden. Dr John Haygarth trodde dock att traktorer var i våningssäng och föreslogs testa deras effekter i en rättegång. För att göra detta tillverkade Haygarth trätraktorer som målades för att verka identiska med Perkins metalltraktorer. Men eftersom de var gjorda av trä kunde de inte leda elektricitet.

I en serie av tio patienter (fem behandlade med riktiga och fem med falska traktorer) fungerade traktorerna "placebo" lika bra som de verkliga. Haygarth drog slutsatsen att traktorer inte fungerade. Intressant nog visade rättegången inte att traktorerna inte gynnade människor utan bara att de inte gav sin fördel via el. Haygarth själv erkände att de falska traktorerna fungerade mycket bra. Han tillskrev detta tro.

Andra tidiga exempel på placebokontroller testade effekterna av homeopatitabletter jämfört med brödpiller. En av dessa tidiga prövningar avslöjade att ingenting var bättre än båda homeopati och allopatisk (standard) medicin.

I mitten av 20-talet var placebokontrollerade prövningar vanliga för att Henry Knowles Beecher skulle kunna producera ett av de tidigaste exemplen på en ”systematisk översyn” som uppskattade hur kraftfull placebo var. Beecher tjänstgjorde i USA: s armé under andra världskriget. Arbetade vid frontlinjen i södra Italien, och morfinförbrukningen var slut och Beecher såg enligt uppgift något som förvånade honom. En sjuksköterska injicerade en sårad soldat med saltvatten istället för morfin före en operation. Soldaten tyckte att det var riktig morfin och verkade inte känna någon smärta.

Efter kriget granskade Beecher 15 placebokontrollerade studier av smärtbehandlingar och ett antal andra sjukdomar. Studierna hade 1,082 35 deltagare och fann att totalt sett lindrades 1955% av patientens symtom endast med placebo. XNUMX publicerade han sin studie i sin berömda artikel Kraftfull Placebo.

I 1990s, forskare ifrågasatte Beechers uppskattningar, baserat på det faktum att människor som blev bättre efter att ha tagit placebo kan ha återhämtat sig även om de inte hade tagit placebo. I filosofi-tal kallas den eventuellt felaktiga slutsatsen att placebo orsakade botemedlet post hoc ergo propter hoc (efter, därför på grund av) misstag.

För att testa om placebo verkligen gör människor bättre måste vi jämföra personer som tar placebo med personer som inte tar någon behandling alls. Danska medicinska forskare Asbjørn Hróbjartsson och Peter Gøtzsche gjorde just det. De tittade på trearmade försök som inkluderade aktiv behandling, placebokontroll och obehandlade grupper. Sedan kontrollerade de om placebo var bättre än att göra ingenting. De hittade en liten placeboeffekt som de sa kunde ha varit en företeelse för partiskhet. De drog slutsatsen att ”det finns få bevis för att placebo i allmänhet har starka kliniska effekter” och publicerade sina resultat i en artikel som heter Är placebo maktlös?, som stod i direkt kontrast till titeln på Beechers papper.

Hróbjartsson och Gøtzsche korrigerade dock Beechers misstag bara för att introducera ett av sina egna. De inkluderade allt märkt som placebo i en prövning för alla tillstånd. En sådan jämförelse av äpplen och apelsiner är inte legitim. Om vi ​​tittade på effekten av någon behandling för något tillstånd och fann en liten genomsnittlig effekt, kunde vi inte dra slutsatsen att behandlingarna inte var effektiva. Jag avslöjade detta fel i en systematisk granskning, och nu är det allmänt accepterat att precis som vissa behandlingar är effektiva för vissa saker men inte allt, är vissa placebo effektiva för vissa saker - särskilt smärta.

Placebokirurgi

Nyligen har placebokontrollerade kirurgiska studier använts. I den kanske mest kända av dessa fann den amerikanska kirurgen Bruce Moseley 180 patienter som hade så allvarliga knäsmärtor att även de bästa läkemedlen inte hade fungerat. Han gav hälften av dem verklig artroskopi och den andra hälften placebo artroskopi.

Patienter i gruppen med placeboartroskopi fick bedövningsmedel och ett litet snitt gjordes i deras knän, men det fanns inget artroskop, ingen reparation av skadad brosk och ingen rengöring av lösa benfragment.

För att hålla patienterna okunniga om vilken grupp de befann sig i, pratade läkarna och sjuksköterskorna genom en verklig procedur även om de utförde placeboproceduren.

Den falska operationen fungerade lika bra som den "riktiga" operationen. En granskning av över 50 placebokontrollerade kirurgiförsök visade att placebokirurgi var lika bra som den verkliga operationen i mer än hälften av studierna.

Knäoperation i placebo fungerar lika bra som den verkliga saken. Samrith Na Lumpoon / Shutterstock

Ärliga placebo

En placebo kan fungera även om en patient inte tror att det är en ”riktig” behandling.

I den första av studierna av öppna placebo (placebo som patienter vet är placebo) känner jag till, två Baltimore-läkare med namnet Lee Park och Uno Covi gav placebo med öppna märken till 15 neurotiska patienter. De presenterade placebopillerna för patienterna och sa: "Många människor med din typ av tillstånd har fått hjälp av det som ibland kallas sockerpiller och vi anser att ett så kallat sockerpiller också kan hjälpa dig."

Patienterna tog placebo, och många av dem blev bättre efter att ha fått placebo - även om de visste att det var placebo. Patienterna var dock neurotiska och lite paranoida så de trodde inte på läkarna. Efter att placebo gjorde dem bättre trodde de att läkarna hade ljugit och faktiskt gett dem det riktiga läkemedlet.

Nyligen, flera studier av högre kvalitet bekräftar att öppna placebo kan fungera. Dessa "ärliga" placebo kan fungera eftersom patienter har ett villkorat svar på ett möte med sin läkare. Precis som en arachnophob kropp kan reagera negativt på en spindel även om de vet att den inte är giftig, kan någon reagera positivt på behandling från en läkare även om de vet att läkaren ger dem ett sockerpiller.

Historien om att lära sig hur placebo fungerar

En tidig studie som undersökte den inre farmakologin hos placebomekanismer är Jon Levine och Newton Gordons 1978 studie av 51 patienter som hade påverkat extraherade molar. Alla 51 patienter hade fått ett smärtstillande medel som heter mepivakain för det kirurgiska ingreppet. Därefter, tre och fyra timmar efter operationen, fick patienterna antingen morfin, placebo eller naloxon. Patienterna visste inte vilken de hade fått.

Naloxon är en opioidantagonist, vilket innebär att det hindrar läkemedel som morfin och endorfiner från att producera deras effekter. Det blockerar bokstavligen cellreceptorerna, så det hindrar morfin (eller endorfiner) från att docka på dessa receptorer. Det används för att behandla överdos av morfin.

Forskarna fann att naloxon blockerade placebos smärtstillande effekt. Detta visar att placebo orsakar frisättning av smärtstillande endorfiner. Sedan dess har många experiment bekräftat dessa resultat. Hundratals andra har visat det placebobehandlingar påverkar hjärnan och kroppen på flera sätt.

De viktigaste mekanismerna genom vilka placebo antas fungera är förväntan och konditionering.

I en omfattande studie publicerad 1999 av konditionerings- och förväntningsmekanismer, Martina Amanzio och Fabrizio Benedetti delade 229 deltagare i 12 grupper. Grupperna fick en mängd olika läkemedel, konditionerades på ett antal sätt och fick olika budskap (för att framkalla hög eller låg förväntan). Studien visade att placeboeffekter orsakades av både förväntad och konditionering.

Trots framstegen hävdar vissa forskare - och jag håller med om - att det finns något mystiskt med hur placebo fungerar. I en personlig kommunikation förklarade Dan Moerman, en medicinsk antropolog och etnobotanist, det bättre än jag kan:

Vi vet från alla MR-personer att det är lätt nog att se vad som händer inuti amygdala eller vad som helst som kan vara inblandat, men vad rörde amygdala, ja, det tar lite arbete.

Historik om placeboetik

Den accepterade uppfattningen i klinisk praxis är att placebo inte är etiska eftersom de kräver bedrägeri. Denna uppfattning har ännu inte helt redogjort för bevisen för att vi inte behöver bedrägeri för att placebo ska fungera.

Historiken om placebokontrollens etik är mer komplex. Nu när vi har många effektiva behandlingar kan vi jämföra nya behandlingar med beprövade terapier. Varför skulle en patient gå med på att registrera sig i en studie som jämför en ny behandling med placebo när de kunde registrera sig i en studie med en ny behandling jämfört med en beprövad?

Läkare som deltar i sådana prövningar kan bryta mot sin etiska skyldighet att hjälpa till och undvika skada. World Medical Association ursprungligen förbjudna placebokontrollerade studier där en beprövad behandling fanns tillgänglig. Men 2010 vände de sig om detta och sa att vi ibland behövde placebokontrollerade studier, även om det finns en beprövad terapi. De hävdade att det fanns ”vetenskapliga” skäl för att göra detta.

Dessa så kallade vetenskapliga skäl har presenterats med hjälp av dunkla (för de flesta) begrepp som ”analyskänslighet” och ”absolut effektstorlek”. På vanlig engelska kokar de ner till två (felaktiga) påståenden:

1. De säger att vi bara kan lita på placebokontroller. Detta var sant tidigare. Historiskt sett användes behandlingar som blodsläppning och kokain för att behandla ett antal sjukdomar men var ofta skadliga. Säg att vi hade gjort ett försök där vi jämförde blodutsläpp med kokain för ångest, och det visade sig att utsläpp var bättre än kokain. Vi kunde inte dra slutsatsen att blodutsläpp var effektivt: det kunde ha varit värre än placebo eller ingenting. I dessa historiska fall hade det varit bättre att jämföra dessa behandlingar mot placebo. Men nu har vi effektiva behandlingar som kan användas som riktmärken. Så om det kom ett nytt läkemedel för att behandla ångest, kunde vi jämföra det med den beprövade effektiva behandlingen. Om den nya behandlingen visade sig vara minst lika bra som den gamla, kan vi säga att den är effektiv.

2. De säger att endast placebokontroller ger en konstant baslinje. Detta baseras på den felaktiga uppfattningen att placebobehandlingar är ”inerta” och därför har konstanta, oföränderliga effekter. Även detta är felaktigt. I en systematisk granskning av placebopiller i magsårstudier har placebosvar varierade från 0% (utan effekt) till 100% (fullständig botemedel).

När argumenten som stöder placebokontrollerade studier ifrågasätts finns det nu en rörelse som uppmanar World Medical Association att göra ännu en vändning, tillbaka till sin ursprungliga position.

Vart placebo?

I århundraden var ordet ”placebo” nära kopplat till bedrägeri och glädjande för människor. Nya studier av öppna placebo visar att de inte behöver vara vilseledande för att arbeta. I motsats till detta visar studier av placebo att de inte är inerta eller oföränderliga och grunden för den nuvarande positionen i World Medical Association har undergrävts. Den senaste historien med placebo tycks bana väg för fler placebobehandlingar i klinisk praxis och färre i kliniska prövningar.

Om författarna

Jeremy Howick, chef för Oxford Empathy Program, University of Oxford

Jag erkänner James Lind-biblioteket, skrivandet av Ted Kaptchuk, Jeffrey Aronson och mentorskapet till Dan Moerman.

Denna artikel publiceras från Avlyssningen under en Creative Commons licens. Läs ursprungliga artikeln.