Ljudvågorna visas som ett oscillerande glödljus. natrot / Shutterstock.com

Tänk om du inte behövde operation för att implantera en pacemaker på ett felaktigt hjärta? Tänk om du skulle kunna kontrollera dina blodsockernivåer utan att injicera insulin eller mildra uppkomsten av ett anfall utan att ens trycka på en knapp?

Jag och ett team av forskare i mitt laboratorium vid Salk Institute hanterar dessa utmaningar genom att utveckla en ny teknik som kallas sonogenetics, förmågan att noninvasivt styra aktiviteten hos celler med hjälp av ljud.

Från ljus till ljud

Jag är neurovetenskapsman intresserad av att förstå hur hjärnan upptäcker miljöförändringar och reagerar. Neurovetenskapsmän letar alltid efter sätt att påverka neuroner i levande hjärnor så att vi kan analysera resultatet och förstå både hur den hjärnan fungerar och hur man bättre kan behandla hjärnstörningar.

Att skapa dessa specifika förändringar kräver utveckling av nya verktyg. Under de senaste två decennierna har go-to-verktyget för forskare inom mitt område varit optogenetik, en teknik där konstruerade hjärnceller hos djur kontrolleras med ljus. Denna process involverar insättning av en optisk fiber djupt i djurets hjärna för att leverera ljus till målområdet.

När dessa nervceller utsätts för blått ljus, aktiveras det ljuskänsliga proteinet, vilket gör att hjärncellerna kan kommunicera med varandra och ändra djurets beteende. Till exempel kan djur med Parkinsons sjukdom vara botade av sina ofrivilliga skakningar genom att lysa ljus på hjärnceller som är speciellt konstruerade vilket gör dem ljuskänsliga. Men den uppenbara nackdelen är att det här förfarandet beror på kirurgiskt implantering av en kabel i hjärnan - en strategi som inte lätt kan översättas till människor.

Mitt mål hade varit att ta reda på hur man manipulerar hjärnan utan att använda ljus.

Ljudkontroll

Jag upptäckte att ultraljud - ljudvågor utanför människors hörsel, som är icke-invasiva och säkra - är ett utmärkt sätt att kontrollera celler. Eftersom ljud är en form av mekanisk energi tänkte jag att om hjärnceller kunde göras mekaniskt känsliga, så kan vi modifiera dem med ultraljud. Denna forskning ledde oss till upptäckten av den första naturligt förekommande proteinmekaniska detektorn som gjorde hjärnceller känsliga för ultraljud.

Vår teknik fungerar i två steg. Först introducerar vi nytt genetiskt material i felaktiga hjärnceller med ett virus som en leveransanordning. Detta ger instruktionerna för dessa celler för att göra de ultraljudskänsliga proteinerna.

Nästa steg är att avge ultraljudspulser från en anordning utanför djurets kropp som riktar cellerna med de ljudkänsliga proteinerna. Ultraljudspulsen aktiverar cellerna på distans.

Ljudfrekvensområden för infrasound, hörbara och ultraljudvågor och djur som kan höra dem. Människor kan bara höra mellan 20 Hz och 20,000 Hz. Designua / Shutterstock.com

Bevis i maskar

Vi var de första som visade hur sonogenetics kan användas för att aktivera neuroner i en mikroskopisk mask som heter Caenorhabditis elegans.

Med hjälp av genetiska tekniker identifierade vi ett naturligt förekommande protein som kallas TRP-4 - som finns i några av maskens neuroner - som var känsligt för förändringar i ultraljudstrycket. Ljudtrycksvågor som uppträder i ultraljudsområdet ligger över det normala tröskelvärdet för mänsklig hörsel. Vissa djur, inklusive fladdermöss, valar och till och med mal, kan kommunicera vid dessa ultraljudsfrekvenser, men de frekvenser som används i våra experiment går utöver vad även dessa djur kan upptäcka.

Mitt team och jag demonstrerade att neuroner med TRP-4-proteinet är känsliga för ultraljudsfrekvenser. Ljudvågor vid dessa frekvenser förändrade maskens beteende. Vi förändrade genetiskt två av maskens 302-nervceller och tillsatte TRP-4-genen som vi visste från tidigare studier var involverad med mekanosensation.

Vi visade hur ultraljudspulser kunde få maskarna att ändra riktning, som om vi använde en maskfjärrkontroll. Dessa observationer bevisade att vi kunde använda ultraljud som ett verktyg för att studera hjärnfunktion hos levande djur utan att sätta in något i hjärnan.

Att skicka en ultraljudspuls till en mask med ljudkänsliga proteiner får den att ändra riktning:

{vembed Y=vLOqvBG6x-E}

Fördelarna med sonogenetik

Denna första upptäckt markerade födelsen av en ny teknik som ger insikt i hur celler kan bli upphetsade av ljud. Dessutom tror jag att våra resultat antyder att sonogenetics kan tillämpas för att manipulera en mängd olika celltyper och cellfunktioner.

C. elegans var en bra utgångspunkt för att utveckla denna teknik eftersom djuret är relativt enkelt, med bara 302-nervceller. Av dessa är TRP-4 endast i åtta neuroner. Så vi kan kontrollera andra neuroner genom att först lägga till TRP-4 till dem och sedan rikta ultraljudet exakt mot dessa specifika neuroner.

Men människor, till skillnad från maskar, har inte TRP-4-genen. Så min plan är att introducera det ljudkänsliga proteinet i de specifika mänskliga celler som vi vill kontrollera. Fördelen med detta tillvägagångssätt är att ultraljudet inte kommer att störa andra celler i människokroppen.

Det är för närvarande inte känt om andra proteiner än TRP-4 är känsliga för ultraljud. Att identifiera sådana proteiner, om det finns några, är ett område med intensiv studie i mitt labb och området.

Det bästa med sonogenetik är att det inte kräver hjärnimplantat. För sonogenetik använder vi konstgjorda konstruerade virus - som inte kan replikeras - för att leverera genetiskt material till hjärnceller. Detta gör att cellerna kan tillverka ljudkänsliga proteiner. Denna metod har använts för leverera genetiskt material till människans blod och hjärtmuskelceller hos grisar.

Sonogenetics erbjuder, även om de fortfarande är i mycket tidiga utvecklingsstadier, en ny terapeutisk strategi för olika rörelserelaterade störningar inklusive Parkinsons, epilepsi och dyskinesi. I alla dessa sjukdomar slutar vissa hjärnceller att fungera och förhindrar normala rörelser. Sonogenetics kan göra det möjligt för läkare att slå på eller stänga av hjärnceller på en specifik plats eller tid och behandla dessa rörelsestörningar utan hjärnkirurgi.

För att detta ska fungera skulle hjärnområdet vara smittat med viruset som bär generna för det ljudkänsliga proteinet. Detta har gjorts hos möss men ännu inte hos människor. Genterapi blir bättre och mer exakt, och jag hoppas att andra forskare har kommit fram till hur de ska göra det när vi är redo med vår sonogenetiska teknik.

Förlängning av sonogenetik

Vi har mottagit stort stöd att främja denna teknik, driva den första studien och inrätta ett tvärvetenskapligt team.

Med ytterligare finansiering från Defense Advanced Research Projects Agency's ElectRx-program, kan vi fokusera på att hitta proteiner som kan hjälpa oss att "stänga av" neuroner. Vi har nyligen upptäckt proteiner som kan manipuleras för att aktivera neuroner (opublicerat arbete). Detta är avgörande för att utveckla en terapeutisk strategi som kan användas för att behandla sjukdomar i centrala nervsystemet som Parkinson.

Att röra vid Mimosa pudica-växtens blad utlöser ett hopfällbart svar som får bladen att stängas. Anläggningen är också känslig för ultraljud som kan utlösa samma reaktion:

{vembed Y=7lP35rsQu8c}

Vårt team arbetar också med att utöka den sonogenetiska tekniken. Vi har nu observerat att vissa växter, till exempel "röra mig inte" (Mimosa pudica), är känsliga för ultraljud. Precis som bladen på denna växt är kända för att kollapsa och vikas inåt när de berörs eller skakas, applicerar ultraljudspulser på en isolerad gren samma svar. Slutligen utvecklar vi en annan metod för att testa om ultraljud kan påverka metabola processer såsom insulinutsöndring från bukspottkörtelceller.

Sonogenetics kunde en dag kringgå mediciner, ta bort behovet av invasiva hjärnoperationer och vara användbara vid tillstånd som sträcker sig från posttraumatisk stressstörning och rörelsestörningar till kronisk smärta. Den stora potentialen för sonogenetik är att den här tekniken kan tillämpas för att kontrollera nästan alla typer av celler: från en insulinproducerande cell i bukspottkörteln till att stimulera ett hjärta.

Vårt hopp är att sonogenetik revolutionerar områdena neurovetenskap och medicin.

Om författaren

Sreekanth Chalasani, Docent i molekylär neurobiologi (Salk Institute) och biträdande adjungerad professor i neurobiologi, University of California San Diego

Denna artikel publiceras från Avlyssningen under en Creative Commons licens. Läs ursprungliga artikeln.