I de flesta fall är forskarna fortfarande osäkra på vad som orsakar Alzheimers sjukdom. FGC / Shutterstock.com

Biogen tillkännagav nyligen att man överger sitt läkemedel i sena stadiet för Alzheimers, aducanumab, vilket får investerare att förlora miljarder av dollar.

De borde inte blivit förvånad.

Det har inte bara blivit fler än 200 misslyckade försök för Alzheimers har det varit klart under en tid att forskare sannolikt är decennier borta från att kunna behandla denna fruktade sjukdom. Vilket leder mig till en förutsägelse: Det kommer inte att finnas någon effektiv terapi för Alzheimers sjukdom under min livstid.

Kliniskt är jag akutläkare. Men min forskning är intresserad inkluderar diagnostiska biomarkörer, som är molekylära indikatorer på sjukdom, och ett diagnostiskt test för Alzheimers är något av en helig gral.

Alzheimers ligger precis vid sammanflödet av ett antal olyckliga omständigheter. Håll med mig om det här – det är mestadels dåliga nyheter för alla medelålders eller äldre, men det finns en slags belöning i slutet. Om du förstår varför det inte kommer att bli mycket framsteg när det gäller Alzheimers, kommer du också att förstå lite mer varför modern medicin har haft färre genombrott på stora sjukdomar.

Vi vet inte vad som orsakar denna sjukdom

I årtionden Det ansågs allmänt att orsaken till Alzheimers var uppbyggnaden av onormala proteiner som kallas amyloid och tau. Dessa teorier dominerade fältet och fick vissa att tro att vi var det på gränsen till effektiva behandlingar – genom att förebygga eller ta bort dessa onormala proteiner. Men hade teorierna varit korrekta skulle vi sannolikt ha haft minst en eller två positiva kliniska prövningar.

I efterhand mångdecenniet amyloid fixering ser ut som en misstag som kunde ha undvikits. Även om det finns ett samband mellan amyloid och risken för Alzheimers, finns det äldre personer vars hjärnor har betydande mängder av proteinet och ändå är kognitivt intakt. Versioner av denna observation gå tillbaka till åtminstone de 1960s. Det är en anledning till varför forskare har ifrågasatt entusiasmen för denna hypotes.

Det var alltid möjligt att de klassiska plack och tovor först sågs av Alois Alzheimer, och nu kända för att vara gjorda av onormala proteiner, var epifenomen av åldrande och inte orsaken till sjukdomen. Epifenomen är egenskaper som är förknippade med sjukdomen men som inte är dess orsak.

Förändringar som sker i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom.

{vembed Y=0GXv3mHs9AU}

Men ännu mer övertygande att forskarna är närmare början än slutet när det gäller att förstå orsaken till Alzheimers är den långa listan av alternativa teorier. Detta inkluderar nu men är inte begränsat till: infektion, störd inflammation, onormal diabetesliknande ämnesomsättning och många miljömässiga toxiner.

Och de senaste åren har det sett fler bevis för virala, bakteriell och svampinfektioner. Dessa virala och bakteriell hypoteser framställdes som eureka-ögonblick. Men detta väcker frågan: Hur missade kraftfulla epidemiologiska verktyg samband med saker som munsår och tandköttssjukdomar?

Inte en sjukdom med en orsak

När Occams rakhyvel – principen att den enklaste lösningen ofta är den bästa – appliceras på denna tvättlista över möjliga orsaker, leder det till några djupgående konsekvenser. Antingen Alzheimers är inte en enda sjukdom, eller så kan många faktorer bidra till att utlösa eller främja det. Vissa myndigheter har försökt framföra sådana argument för en tid.

Båda dessa skulle vara dåliga nyheter, eftersom vi skulle behöva utveckla flera effektiva behandlingar, möjligen i kombination.

Tyvärr är vårt biomedicinska system designat för utveckling och testning av ett läkemedel åt gången. Kombinationer av läkemedel ökar dramatiskt antalet kliniska prövningar som behövs för att testa för effekt och toxicitet.

Dessa är bara några av riskfaktorerna för Alzheimers sjukdom. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Vi har ignorerat åldrandets biologi

För 50 år efter Alzheimer beskrev första patienten, ansågs sjukdomen vara relativt sällsynt. Den kallas pre-senil demens och slog till relativt tidigt och spred sig ibland i familjer. Den mycket vanligare ålderdomens demens - senil demens - ansågs vara en del av åldring.

Men här är grejen – oavsett typ har Alzheimers en kraftfull åldersrelaterad association. Detta gäller även för patienter med tidigt debuterande ärftlig form av Alzheimers. Ge någon det värsta möjliga genomet för Alzheimers – inklusive det fruktade APOE e4-genen som kan vara förknippat med en 10-faldig riskökning - och den personen behöver fortfarande åldras lite innan sjukdomen utvecklas.

Kombinera den långa listan av riskfaktorer med den kraftfulla åldersföreningen och Alzheimers kommer i fokus. Neuroner kan vara celltypers högtrådiga handling, och åldrandets åldrande sliter obönhörligt på dem. Vilken som helst av många cellulära förolämpningar kan accelerera neuroner mot tidigare celldöd. Den värsta av dessa kan vara en särskilt dålig gen du ärvt från dina föräldrar, men alla är additiva i mer eller mindre grad.

Om det stämmer betyder denna uppfattning om sjukdomen att vi är ännu längre bort från en effektiv behandling.

Åldrande är ingen sjukdom. Det är livets normala båge och en ofrånkomlig del av att vara människa ("damm till stoft"). Som sådan, åldrandets biologi fick inte den uppmärksamhet som ägnades organsystem och sjukdomar under forskningsfinansieringens gyllene år.

I efterhand tror jag att detta kan ha varit ett allvarligt misstag. Om du listar riskfaktorerna för de stora sjukdomarna i det moderna livet – hjärtsjukdomar, diabetes, demens – är den mest kraftfulla nästan alltid ålder.

Sammanfattning: Vi saknar också en förståelse för den grundläggande vetenskapen om Alzheimers viktigaste riskfaktor.

Vi kan inte ens exakt diagnostisera denna sjukdom

 Alois Alzheimers patient Auguste Deter 1902. Hennes var det första beskrivna fallet av vad som blev känt som Alzheimers sjukdom. Wikimedia

Även om det är allmänt känt att det inte är möjligt att diagnostisera Alzheimers exakt under livet, är en smutsig liten hemlighet med Alzheimers forskning att en betydande del av patienterna inte kan kategoriseras även vid obduktion. De klassiska plack och trassel som Alois Alzheimer såg genom sitt mikroskop kanske inte vara korrekt biomarkörer för denna sjukdom.

Det enda absoluta kravet för utveckling av terapier är en korrekt diagnostik. Du kan inte börja utveckla ett läkemedel om du inte exakt kan identifiera vem som har och inte har sjukdomen. Alzheimers är det typiska exemplet på detta, eftersom det är mycket svårt att diagnostisera. Hos levande patienter, sjukdomar som vaskulär demens och Lewy body demens kan inte skiljas från Alzheimers. Några av de nyaste teknologierna är faktiskt baserade på imaging amyloid, vilket vissa studier visar kanske inte är ett tillförlitligt diagnostiskt test.

Ledtiderna för nya behandlingar är längre än förutspått

Det tar lång tid för Food and Drug Administration att godkänna ett läkemedel. Från det ögonblick ett eventuellt läkemedel först blir tänkt är det ofta mer än 10 år tills den är tillgänglig.

Hjärnan har få om några reparation mekanismer. Så när vi pratar om behandlingar för Alzheimers menar vi förebyggande inte reversering.

Den naturliga historien för Alzheimers är sådan att förebyggande behandling kommer att behöva påbörjas tidigt i sjukdomsförloppet. Detta kommer att lägga år till läkemedelsutvecklingscykeln. Ett decennium från upptäckten till sängkanten skulle vara goda nyheter för ett läkemedel mot Alzheimers.

Men historien lär oss att förseningarna kan vara ännu värre. Strax efter upptäckten av genteknik i början av 1980-talet var det vanligt att berätta för patienter med sjukdomar som sicklecell att ett genetiskt botemedel bara var en några år borta. Sicklecellsavvikelsen och dess placering i genomet hade varit känd för någon gång. Det inblandade organsystemet är lätt att komma åt. Trettio år senare har vi fortfarande inte framgångsrikt botat sjukdomar som sicklecell, och hybrisen i dessa tidiga förutsägelser är smärtsamma minnen för äldre läkare som jag själv.

Situationen med Alzheimers ser mycket värre ut än sicklecellssjukdomen såg tillbaka på 1980-talet. Vi vet inte orsaken – vilket sannolikt är multifaktoriellt – och det är svårt att få tag på organ. Och neurologiska sjukdomar är en särskild utmaning eftersom hjärnan är skyddad bakom något som kallas blod-hjärnbarriären. Även om du har ett potentiellt effektivt läkemedel kanske det inte når sitt mål.

Lägg ihop alla dessa överväganden och den långa vägen sträcker sig framåt.

Men ingen drog under överskådlig framtid betyder inte att det inte finns något att göra. Det finns vissa indikationer på att hälsosam livsstil kan förebygga Alzheimers. Och även om de inte gör det, är de sannolikt effektiva för att förebygga vaskulär demens, vilket är nästan lika vanligt.

Om författaren

Norman A. Paradis, professor i medicin, Dartmouth College

Denna artikel publiceras från Avlyssningen under en Creative Commons licens. Läs ursprungliga artikeln.

relaterade böcker

at InnerSelf Market och Amazon