Tarmmikrober i tunntarmen är nödvändiga för god fysisk och psykisk hälsa. Av Kateryna Kon / shutterstock.com

Kan några av cancerpatienterna fånga nyckeln till att behandla vissa cancerformer hos alla människor?

Vad har cancer att göra med poop? Under de senaste åren har forskare runt om i världen, inklusive oss, insett att tarmbakterierna - det vi kallar tarmmikrobiomen - av cancerpatienter kan hålla nyckeln till att förbättra cancerterapier för patienter. Exakt hur detta händer är oklart, men kan vara kopplat till förmågan att ta bakterier för att öka våra naturliga immunsvar.

Tarmmikrobiomen omfattar hela samlingen av mikroorganismer som bor i mag-tarmkanalen. Men senaste forskningen föreslår att mikroberna i tarmen kanske inte är lediga närstående. Snarare kan de vara kritiska för att hjälpa patienter att reagera på nya läkemedel som kallas "immunkontrollpunktshämmare" som hjälper immunceller att känna igen tumörceller och attackera dem. Mitt mål som onkolog som specialiserar sig på melanom är att utveckla nya metoder för att behandla avancerad cancer, särskilt hos patienter vars cancer inte svarar på dessa annars kraftfulla immunterapier. För detta ändamål bestämde vi oss för att undersöka huruvida vissa typer av mikrober skulle kunna öka effekten av immunkontrollpunktshämmare och utformade en unik klinisk prövning för att testa om tarmmikrobiomen påverkar effekten av dessa läkemedel hos melanompatienter.

Tarmmikrobiomen och cancerimmunterapi

Det medicinska samfundet har länge känt att medan immunsystemet kan "se" cancerceller misslyckas det ofta att förstöra dem. Detta sker på grund av att cancer kan "gömma" sig från immuncellerna, därigenom undviker de naturliga anti-cancerreaktioner som typiskt genereras av immunsystemet. Cancer överproducerar proteiner som PD-L1 som de visar på sin yta för att undvika immunövervakning. Cancercellerna använder PD-L1-proteinet för att väsentligen lura immuncellerna för att sova.

PD-1- och PD-L1-hämmare blockerar interaktionen mellan PD-L1 på cancercellen och PD-1-receptorn på kroppens immunceller. Detta gör det möjligt för immunsystemet att känna igen och döda dessa skurkreativa cancerceller.

Dessa resultat var resultatet av årtionden av noggrannt arbete av forskare över hela världen, inklusive Tasuku Honjo i Japan och James Allison tillsammans med Arlene Sharpe och Gordon Freeman i USA. Deras arbete gjorde det möjligt för forskare att utveckla droger som de så kallade PD-1- och CTLA-4-hämmarna som hjälper kroppens naturliga immunsystem att känna igen cancer som en utländsk enhet och därmed släppa en våg av T-celler som känner igen och dödar cancerceller.

Dessa revolutionära agenter har förvandlat vissa avancerade cancerformer till en kronisk sjukdom; I melanom producerar PD-1-hämmare långvariga responser i 30-40-procenten av patienterna. Dessa läkemedel fungerar emellertid inte i de andra 60-70-procenten av melanompatienter för a många anledningar, inklusive att inte ha rätt mikrober i tarmen - ett tillstånd som kallas "tarmdysbios."

Hur påverkar bakterierna i magen precis immunsystemet? Visas, det är komplicerat. "Tarmmikrobiomen" omfattar ungefär 100 triljonsmikrobiella celler som överstiger alla mänskliga celler i kroppen och bildar ett ekosystem som påverkar värdfysiologi, näring, metabolism och immunfunktion. Arbeta av flera framstående grupper inklusive Gustave Roussy, den University of chicago, den MD Anderson Cancer Center och University of Texas i Dallas föreslår att inte ha rätt buggar kan redogöra för varför PD-1-hämmare inte fungerar åtminstone hos vissa patienter.

Tarmmikrobiomen och cancerimmunterapi

Denna illustration visar fyra av de tusentals arter som bor i tarmen och utgör "tarmmikrobiomen". Av Kateryna Kon / shutterstock.com

Analysera tarmbakterier är hårt arbete. I alla publicerade studier fick forskare avföring från cancerpatienter före och efter PD-1 immunterapi. De sekvenserade bakteriens genom att räkna ut deras identiteter. Sedan använde de olika beräkningstekniker för att beräkna exakta arter i var och en av de olika pallproverna och för att bestämma den relativa mångfalden och överflöd av bakteriearter mellan respondenter (vars tumörer krympade) och nonresponder patienter. Flera studier undersökte effekten av att administrera fekal materia från humanresponspatienter till möss som bär tumörer och visade att mustumörerna regresserade - vilket tyder på att ett visst element i poffen underlättar cancerbehandlingen.

När vi såg dessa data undrade vi huruvida administrering av mikrober som härrör från respondenterna - via en fekal transplantation - kunde minska tumörer genom att korrigera balansen mellan mikrober i tarmen, precis som det gjorde i de tumörbärande mössen. Vi var särskilt nyfiken på om tillvägagångssättet skulle kunna användas för att behandla patienter som inte svarar mot anti-PD-1 immunterapi. Även om de olika grupperna, inklusive våra, studerade pallprover från patienter med cancer, varierade de bakteriearter som var associerade med responderande patienter från studier till studier. Detta kan bero på tekniska skillnader när det gäller hur dessa prover samlades och analyserades. men det understryker också svårigheterna med att analysera huruvida en enda bakterieart eller en grupp bakterier var ansvariga för att mediera dessa effekter.

Men det kan ta lång tid att bestämma exakta bakterier (eller grupp av bakterier) som är ansvariga för denna effekt. Det finns 10-100 trillionsbakterier i människans tarm - betydligt mer än Förenta staternas skuldtak från 2018. Att experimentera med en enda art i taget kan ta decennier. Istället bestämde vi oss för att använda "bakteriella cocktails" som härrörde från fekaliteten hos cancerpatienter som hade gjort extraordinärt bra på PD-1-behandling.

Detta tillvägagångssätt låter insikter från den mikrobiella världen, i synnerhet vikten av funktion över identitet: vilket betyder att en viss mikrobe eller samling av mikrober gör det viktigare att dess identitet.

Första-i-mänskliga försöket

I vår första-i-mänskliga prövning, vi samlar in tarmmikrobiomen från patienter vars cancer har reagerat utomordentligt bra efter immun-behandling mot PD-1. Med detta genererar vi en fekal mikrobiomtransplantation - "FMT" eller "en pooptransplantation".

Vi väljer patienter vars cancer inte har svarat mot anti-PD-1 immunterapi. Efter en biopsi av deras tumör får patienterna sedan denna "pooptransplantation" via en koloskopi tillsammans med ett PD-1-hämmarmedel som heter pembrolizumab. Fekal transplantation följs av flera behandlingar av pembrolizumab, varefter patientens svar utvärderas. Responderande patienter fortsätter att ta emot läkemedlet för att slutföra två års behandling.

Länkar mellan bakterierna som vi har isolerat och vissa kostämnen har lett oss att även övervaka kosttillskottet i både denna studie och patienter som får immunterapi.

Fekala transplantationer är mycket effektiva vid behandling av potentiellt dödlig Clostridium difficile infektioner. Forskning som tyder på att tarmdysbios kan ligga till grund för andra sjukdomar har gett upphov till en mängd fekala transplantatstudier i andra sjukdomar som sträcker sig från inflammatorisk tarm sjukdomar till fetma och graft-versus-host sjukdom, och även i autistiska patienter med gastrointestinala störningar.

Men förutom vår studie finns det bara en annan studie vid Sheba Medical Center i Israel som testar detta tillvägagångssätt för att behandla avancerad cancer.

Vi vet inte om manipulering av mikrobiomen kan behandla avancerat melanom. Vi hoppas dock att våra forskningsinsatser kommer att främja vetenskapen bakom mikrobiomen hos cancerpatienter som får immunterapi och avslöja nya kopplingar mellan cancer, respons på cancerimmunterapi och tarmmikrobiomen, inklusive de faktorer som kan påverka det som diet och motion. Din poop kan vara kritisk för denna insats - så överväga att donera ett prov till oss.

Om författaren

Diwakar Davar, biträdande professor i medicin, University of Pittsburgh

Den här artikeln publicerades ursprungligen den Avlyssningen. Läs ursprungliga artikeln.

Relaterade böcker:

at InnerSelf Market och Amazon